Maatalouskulttuurin tuomat muutokset ravinnon kalium-natrium-suhteessa sekä happo-emäs-tasapainossa ja näiden aiheuttamat patofysiologiset vaikutukset

Ihmisten ruokavalioon on perinteisesti kuulunut miljoonien vuosien ajan lähinnä villieläinten liha sekä luonnosta löytyvät kasvikset.

Kuitenkin maatalouskulttuurin kehittymisen jälkeen noin 10000 vuotta sitten on ihmiskunnan ruokavalio muuttunut metsästäjä-keräilijä (paleoliittinen) ihmisen ruokailusta merkittävästi ilman, että geneettiset tekijät olisivat muuttuneet samassa ajassa yhtä nopeasti kuin nautittu ravinto

Ravintokehityksellisestä näkökulmasta katsottuna nykyihminen syö täysin erityyppistä ruokaa kuin mihin geneettisesti määräytynyt aineenvaihduntajärjestelmämme on kehittynyt. Nykyihmisen ravinnossa on ylimäärin sokereita, natriumia, kloridia sekä heikkolaatuista rasvaa ja taas vastaavasti niukasti kuituja, kalsiumia ja kaliumia [2].

Ongelmana nykyruokavalion NaCl ylimäärä sekä vastaavasti kaliumin (K) ja bikarbonaatin (HCO3-) puute

Metsästäjä-keräilijä-yhteiskuntien ruokavaliotutkimusten perusteella rakennettiin tutkimuksessa virtuaalinen paloeliittinen ruokavalio, jossa arvioitiin keskimääräinen ravinnon käyttö sen ajan ihmisillä [2].

Tulokseksi tuli 3000 kilokalorin ruokavalio, joka koostui 35% lihasta ja 65% kasviksista. Proteiininkulutuksen arvioitiin olevan 251g (191g eläinperäistä, 60g kasviksista), kun taas nykyajan ihminen syö vain puolet tästä eläinproteiinimäärästä ja yhden kolmasosan kasviproteiineista syötyä kilokaloria kohden [7].

Natriumin määrä ravinnossa oli 29 meq/päivä ja kaliumin 280 meq/päivä, kun taas nykypäivänä asia on lähes päinvastoin: 100-300 meq/päivä natriumia ja kaliumia vain 80meq/päivä. Tämä tarkoittaa sitä, että K/Na-suhde muuttui lähes käänteiseksi 1/10 -> 3/1. Ja koska ruuan natrium on lähinnä NaCl muodossa ja ruuan kalium bikarbonaattia sisältävien orgaanisten happojen muodossa, on myös Cl/HCO-suhde muuttunut päinvastaiseksi. Ja samalla kuitenkin elimistö ja aineenvaihduntakoneisto ei ole muuttunut 10000 vuodessa suuntaan tai toiseen.

Tämä taas tarkoittaa sitä, että edellä kuvattu elektrolyyttiepätasapaino on omiaan aiheuttamaan sairauksia elimistössä ikääntymisen myötä. Liiallinen natriumin saanti ruuasta on perinteisesti yhdistetty kohonneeseen verenpaineeseen [9-11, 12-15].

Ehkä kuitenkin vähemmän tunnettu tekijä liittyen ravinnon natriumiin on virtsan kalsiumin eritys. Tämä natriumin ns. hyperkalsurinen vaikutus voi herkästi johtaa munuaiskivien muodostumiseen sekä osteoporoosin syntymiseen [21-26].

Vastaavasti natriumin saannin lisäännyttyä on ruuan kautta saatavan kaliumin määrä laskenut dramaattisesti. Jo vuonna 1928 Addison raportoi, että kalium-lisä voi laskea verenpainetta [27] ja 40 vuotta myöhemmin Dahl esitti, että lisäämällä kaliumin määrää suhteessa natriumiin laski verenpaine rotilla lähes lineaarisesti [28].

Yhdessä tutkimuksessa todettiin natriumin aiheuttaneen verenpaineen nousun kumoutuvan lähes täysin lisäämällä kaliumin (KHCO) saantia 30mmol:sta/päivä 120mmol:iin/päivä. Mielenkiintoista tässä tutkimuksessa oli se, että verenpaineen lasku oli suurempi afrikan-amerikkalaisilla miehillä verrattuna kaukasialaisiin (valkoihoinen) miehiin [29], mikä myös viittaa geneettisen osatekijän merkitykseen.

Samassa tutkimuksessa KHCO-ravintolisällä pystyttiin kumoamaan NaCl:n aiheuttama hyperkalsurinen vaikutus. Vastaavanlaisia löydöksiä todettiin myös muissa tutkimuksissa [30, 31].

Liiallinen kloridin saanti liittyy oleellisesti lisääntyneeseen natriumin saantiin ruuasta. Kuitenkin tutkimuksia kloridin suhteen on varsin heikosti. Muutaman tutkimuksen perusteella erityisesti NaCl-muodossa oleva kloridi nostaa verenpainetta rotilla ja ihmisillä sekä aiheuttaa munuaisvaurioita [33-36].

Rotilla tehdyssä kokeessa annettiin koe-eläimille joko kaliumkloridia (KCl) tai kaliumbikarbonaattia (KHCO). KCl nosti merkittävästi enemmän verenpainetta, lisäsi plasman reniiniaktiivisuutta (PRA) sekä lisäsi aivohalvausten määrää. Tästä voidaan päätellä, että kloridilla on myös osuutta verenpaineen nousussa sekä munuaisten kuormituksessa.

Ruokavalio ja happo-emäs-tasapaino

Nykyihmisen ruokavaliossa on vakavia puutteita bikarbonaatin osalta ja kuten edellä todettiin, saadaan kloridia ruuasta aivan liikaa. Tämä johtaa väistämättä happo-emästasapainon häiriintymiseen eli merkittävään asidoosiin. Elimistön oma ns. endogeeninen hapontuotanto jakaantuu kolmeen osaan:

  1. orgaanisten happojen tuotanto hiilidioksidin ja veden yhdistyessä,
  2. rikkihapon tuotanto metioniinin ja kystiinin aineenvaihdunnasta sekä
  3. kaliumbikarbonaatin tuotanto kaliumsuoloista ja kasvisten orgaanisista anioneista (esim. kaliumsitraatti ja kaliummalaatti).

Viimeisestä mekanismista syntyvä kaliumbikarbonaatti toimii puskurina ja täten osaltaan säätelee sisäsyntyistä hapontuotantoa (rikkihappo sekä orgaaninen happo). Näiden kolmen yhteistoiminnasta voidaan laskea ns. sisäsyntyisen hapontuotannon netto (lyhennettynä NEAP, net endogenous acid production).

Kaikissa ruuissa on rikkiä sisältäviä aminohappoja (tosin hedelmissä on hyvin vähän); eläinkunnan tuotteissa ja viljanjyvissä on hyvin vähän emästä, jota taas vastaavasti saadaan ravinnossa hedelmistä ja muista kasviksista.

Nykyään käytetään Kurtz:in kehittämää munuaisten netto haponeritystä (renal net acid excretion = RNAE) arvioitaessa ruuan happokuormaa pääasiallisena mittarina.

Lisäksi on kehitetty algoritmi, jonka avulla lasketaan haponeritystä laskemalla suolistosta imeytyvien kationien ja anionien, orgaanisten happojen ja sulfaatin summa.

Normaali happo-emästasapaino

On löydetty kolme itsenäistä tekijää, jotka vaikuttavat suoraan ja ennustavat veren vetyioni- ja bikarbonaatti-konsentraatiota: hiilidioksidin osapaine, NEAP sekä ikä.

Madias ym. [43] määrittivät ensimmäisenä, että yksilöiden väliset erot plasman happopitoisuudessa voidaan arvioida plasman hiilidoksidiosapaineen (PCO2) muutoksista, jota säätelee hengityselimistö vasteena muille tekijöille. Terveillä koehenkilöillä löydettiin plasman vetyionien ja plasman hiilidioksidin välillä positiivinen korrelaatio.

Kurtz ym. [44] määrittivät ensimmäisenä metabolisten tekijöiden vaikutuksen plasman happopitoisuuteen: normaalitilassa löydettiin suora korrelaatio plasman happopitoisuuden ja RNAE:n välillä sekä käänteinen korrelaatio plasman bikarbonaatin ja RNAE:n välillä.

Vastaavasti taas Frasetto ym. [45] määrittivät iän vaikutuksen veren happo-emästasapainoon: vanhetessa veren happopitoisuus lisääntyy progressiivisesti ja vastaavasti emäspitoisuus vähenee mikä johtaa vähitellen metaboliseen asidoosiin.

Johtopäätöksenä tästä voidaan vetää, että ikääntyessä munuaisten happo-emästasapainon säätely heikkenee ja ruokavalion aiheuttaman metabolisen asidoosin osuus täten lisääntyy. Mikä suomeksi tarkoittaa sitä, että ruokavalion merkitys elimistön happo-emästasapainon säätelyssä korostuu mitä vanhemmaksi ihminen tulee.

Metabolisen asidoosin aiheuttamat patofysiologiset muutokset ihmisessä

Luumassan kato

Krooninen asidoosi ja luusto luumassan kato on tunnetuin asidoosin patofysiologinen seuraus [49, 50]. Luussa on valtava emäsvarasto kalsiumin alkalisten suolojen muodossa (fosfaatit, karbonaatit), joita sitten tarvittaessa mobilisoidaan ja vapautetaan verenkiertoon vasteena lisääntyneelle happokuormalle [51-54].

Vapautunut emäsmäärä kertoo suoraan asidoosin vakavuudesta. Ohessa vapautuneet kalsium ja fosfori menetetään virtsan mukana ilman kompensoivaa imeytymistä ruuansulatuskanavasta mikä johtaa suoraan luun mineraalipitoisuuden pienenemiseen [51, 53, 55, 56].

Happokuormituksen jatkuessa viikkojen ajan luu osallistuu jatkuvasti happo-emästasapainon säätelyyn yrittäessään saada kehoa tasapainoon. Kun tämä tila on elimistössä jatkuva, johtaa se vähitellen luumassan vähenemiseen ja kehittyy osteoporoosi (luukato) [61-64].

Solunulkoinen happaneminen lisää myös osteoklastien aktiivisuutta, mikä osaltaan edistää luun hajoamista sekä estää osteoblastien toimintaa, mitkä vastaavasti ovat merkittävänä tekijänä luun muodostamisessa. Mineraalimenetyksen ohella myös luun orgaaninen osa heikkenee johtaen luumatriksin hajoamiseen. 

Krooninen asidoosi ja kalsiumin eritys

Pienikin lasku plasman bikarbonaatissa sekä valtimoveren pH:ssa johtavat lisääntyneeseen kalsiumin erittymiseen virtsaan, negatiiviseen kalsium-tasapainoon [46] sekä virtsan sitraatin erityksen vähenemiseen [68].

Virtsan sitraatin mittaamisella voidaan hyvin herkästi määrittää lieväkin metabolisen asidoosin tila. Kalium-sitraatti sekä kalium-bikarbonaatti ovatkin tehokkaita vähentämään kalsiumin erittymistä virtsaan sekä lisäämään virtsan sitraattipitoisuutta, koska molemmat ns. alkaalisuoloina lisäävät yhtä voimakkaasti plasman bikarbonaattipitoisuutta.

Krooninen asidoosi ja lihaskudos sekä kasvuhormoni

Kroonista metabolista asidoosia aiheuttavat sairaudet lisäävät proteiinin hajoamista luurankolihaksissa johtaen negatiiviseen typpitasapainoon [77]. Vastaavasti kuitenkaan proteiinisynteesi ei lisäänny kompensoivana mekanismina. Tämän muutoksen arvioidaan aiheutuvan suoraan asidoosista.

Lapsilla vakavat metaboliset asidoosit ovat yhteydessä hyvin mataliin kasvuhormonitasoihin sekä tätä kautta matalaan pituuteen ja painoon. Brunnger ym. [85] kertoivat tutkimuksessaan kokeellisesti aiheutetun kroonisen metabolisen asidoosin johtavan ihmisillä maksan solujen kasvuhormoniresistenssiin ja tätä kautta veren IGF-1 (insuliininkaltainen kasvutekijä 1) tasojen laskuun.

Ruokavalion ja iän aiheuttaman kroonisen lievän metabolisen asidoosin patofysiologiset vaikutukset ihmisellä

Terminä metabolinen asidoosi saattaa kuulostaa graavilta ja varsin vakavalta. Yleensä elimistön oma puskurijärjestelmä toimiikin niin, että elimistön happo-emästaspaino on niin sanottujen normaalien laboratorioviitearvojen sisällä.

Vaikka ruokavalion ja iän aiheuttama metabolinen asidoosi voikin olla täten lievä laboratorioarvojen valossa, sen patofysiologista merkitystä ei voi arvioida pelkästään numeroiden perusteella. Elimistö myös kompensoi tätä häiriötä mm. luuston, lihaksiston ja munuaisten sekä rauhasjärjestelmän välityksellä aiheuttaen vähitellen kumulatiivista elinvauriota eri osissa kehoa ikääntymisen myötä.

Tutkimusten mukaan jatkuva happokuormitus ruuasta kertyy elimistöön [51,52], vaikka virtsan mukana paljon happoa poistuukin. Ja kuten edelläkin mainittiin, on näyttöä jatkuvasta hapon kertymisestä terveillä ihmisillä vaikka viitearvojen perusteella happo-emästasapaino olisikin täysin normaali.

Veren happo-emästasapainon stabiilius onkin hyvä osoitus siitä, että elimistössä on runsaasti sisäisiä emäsvarastoja, jotka kompensoivat veren happopitoisuutta. Luu on suurin ja tärkein emäsvarasto.

Vaihdevuodet ohittaneilla (postmenopausaalisilla) naisilla tehdyssä tutkimuksessa koehenkilöille annettiin kaliumbikarbonaattia annoksina, jotka lähes täysin neutraloivat ruokavalion happokuorman. Tuloksena kalsiumin ja fosforin erittyminen virtsaan väheni merkittävästi ja tämän ansiosta luun hajottaminen pysähtyi ja jopa luun uudismuodostusta alkoi kehittymään [46].

Eri maiden kansalaisten ruokavalion happokuormaa on mahdollista arvioida käytettäessä YK:n Elintarvike- ja Maatalousjärjestön (FAO) ylläpitämää dataa ruuan kulutuksesta.

FAO raportoi mm. kasviperäisten ja eläinperäisten ruoka-aineiden käytön sekä näiden kasvi- ja eläinproteiinien kulutuksen. Monissa kasviperäisissä ruuissa on runsaasti orgaanisten anioneiden kalium-suoloja, jotka aineenvaihdunnassa muuttuvat emäkseksi [92].

Eläinperäisissä ruuissa on taas vastaavasti matala määrä kaliumia sekä orgaanisia anioneita. Laskettaessa kokonaisproteiininkäytöstä kasvi-eläinperäisen proteiinin käytön suhde saadaan vertailuindeksi vertailtaessa ruokavalion emäs->happo potentiaalia eri maissa [93-94].

Vastaavasti eri maiden ihmisten luumassaeroja on mahdollista arvioida lonkkamurtumien esiintyvyydellä, sillä luumassa on tärkein ennustava tekijä tässä suhteessa erityisesti vanhemmilla ihmisillä. Tutkimuksissa on todettu vahva nonlineaarinen suhde murtumien esiintyvyyden ja kasvi-eläinperäisten proteiinien kulutuksella: maissa joissa oli matalin kasvi-eläinperäisen proteiinien nauttimisen suhde, oli suurin esiintyvyys lonkkamurtumissa.

Tämä löydös tukee sitä hypoteesia, että ruokavalion aiheuttama krooninen matala-asteinen metabolinen asidoosi on tärkeä tekijä kliinisen osteoporoosin patogeneesissä [95]. Hieman epäsuorempi metodi on laskea ravinnon proteiini-kalium-suhde [42].

Ruokavalion aiheuttaman metabolisen asidoosin vaikutuksia munuaisten typen eritykseen on myös tutkittu ihmisillä. Esimerkiksi menopaussin ohittaneille naisille tehdyssä tutkimuksessa, jossa asidoosi korjattiin Kaliumbikarbonaatilla, väheni urean ja ammoniakin eritys virtsaan mitkä molemmat yhtä lailla säästävät typpeä [87].

Positiivinen typpitasapaino taas tarkoittaa kehossa anabolista eli rakentavaa tilaa. Tällä on merkitystä erityisesti lihasmassan säilymisen kannalta. Kaliumbikarbonaatin merkitys typen säästäjänä oli riittävä estämään lihasmassan häviämistä sekä palauttamaan aikaisemmin kertyneet puutokset [98]. Frasetto ym. havaitsivat tutkimuksessaan lisäksi kasvuhormonitasojen korjaantuvan kaliumbikarbonaattihoidolla [87].

Kivikautinen ruokavalio takaisin?

Ravitsemustutkijat ovat suunnanneet lisääntyvissä määrin huomion ruokavalion nopeaan muuttumiseen suhteellisen lyhyen ajanjakson aikana evolutionaarisesta näkökulmasta arvioiden [99].

Nähdään selvä epäsuhta siinä miten "vanhat geenit" ovat kohdanneet uuden ravinnon (maatalouskulttuurin nousu 10000v sitten). On syytä ruveta tosissaan pohtimaan sitä tulisiko paleoliittista ruokavaliota suositella nykyihmiselle sen optimaalisemman happo-emästasapainon vuoksi.

Näyttäisi siltä, että lisäämällä K-emäspitoisten ravintoaineiden osuutta ruokavaliossa (ei-viljapohjaiset kasvikset sekä hedelmät) ja vähentämällä NaCl rasitusta saataisiin merkittäviä hyötyjä verenpaineen laskun ja kalsiumin erityksen vähenemisen muodossa. Edellä kuvattujen metabolisten sairauksien esiintyvyys pienenisi merkittävästi.

Viitteet:

2. Eaton SB, Konner M (1985) Paloelithic nutrition. A consideration of its nature and current implications. N Engl J Med 312:283-289

3. Neel JV (1999) When some fine old genes meet a "new" environment. In: Simopuoulos A (ed) Evolutionary aspects of nutrition and health. Karger, Basel, pp 1-15

7. Smit E, Nieto FJ, Crespo CJ, Mitchell P (1999) Estimates of animal and plant protein intake in US adults: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1991. J Am Diet Assoc 99:813-820

9. Dahl LK (1972) Salt and hypertension. Am J Med 64:193-198

10. Kawasaki T, Delea CS, Bartter FC, Smith H (1978) The effect of high-sodium low-sodium intakes on blood pressure and other related variables in human subjects with idiopathic hypertension. Am J Med 64:193-198

11. Myers JB, Morgan TO (1984) Effect of alteration in sodium chloride intake on blood pressure of normotensive subjects. J Cardiovasc Pharmacol 6:S204-S209

12. Chalmers J, Morgan T, Doyle A, Dickson B, Hopper J, Matthews G, Moulds R, Myers J, Nowson C, Scoggins B, Stebbing M (1986) Australian National Health and Medical Research Council Dietary salt study in mild hypertension. J Hypertens 4 (suppl 6): s629-s637

13. Gleibermann L (1973) Blood pressure and dietary salt in human populations. Ecol Food Nutr 2:143-156

14. Oliver WJ, Choen EL, Neel JV (1975) Blood pressure, sodium intake, and sodium related hormones in the Yanomamo Indians, a "no-salt" culture. Circulation 52:146-151

15. Poulter N, Khaw KT, Hopwood BE, Mugambi M, Peart WS, Server PS (1984) Salt and blood pressure in various populations. J Cardiovasc Pharmacol 6 (Suppl 1):S197-S203

21. Cappuccio FP, Meilahn E, Zmuda JM, Cauley JA (1999) High blood pressure and bone-mineral loss in elderly white women: a prospective study. Study of Osteoprotic Fractures Research Group. Lancet 354:971-975

22. Devine A, Griddle RA, Dick IM, Kerr DA, Prince RL (1995) A longitudinal study of the effect of sodium and calcium intakes on regional bone density in postmenopausal women. Am J Clin Nutr 62:740-745 23. Nordin BEC, Polley KJ (1987) Metabolic consequences of the menopaus. Calcif Tissue Int 42:S1-S59

24. Nordin BEC, Need AG, Morris HA, Horoqitz M (1992) Sodium, calcium and osteoporosis. In: Burkhardt P, Heaney R (eds) Nutrinitional aspects of osteoporosis. Raven Press, New York, pp 279-295

25. Goulding A (1990) Oesteoporosis: why consuming less sodium chloride helps to conserve bone. N Z Med J March 18:120-222

26. McParland BE, Goulding A, Campbell AJ (1989) Dietary salt affects biochemical markers of resorption and formation of bone in elderly women. Br Med J 299:834-835

27. Addison WLT (1982) The use of sodium chloride, potassium chloride, sodium bromide, and potassium bromide in cases of arterial hypertension which are amenable to potassium chloride. Can Med Assoc J 18:281-285

28. Dahl LK, Leitl G, Heine M (1972) Influence of dietary potassium and sodium/potassium molar rations on the development of salt hypertension. J Exp Med 136:318-330

29. Morris RC, Jr. Sebastian A, Forman A, Tanaka M, Schmidlin O (1999) Normotensive salt sensitivity: effects of race and dietary potassium. Hypertension 33:18-23

30. Sullivan JM (1991) Salt sensitivity: definition, conception, methodology, and long-term issues. Hypertension (17 Suppl):161-168

31. Luft FC, Miller JZ, Grim CE, Fineberg NS, Christian JC, Daugherty SA, Winberger MH (1991) Salt sensitivity and resistance of blood pressure: age and race as factors in physiological responses. Hypertension (17 Suppl): 1102-1108

33. Kurtz TW, Morris RC, Jr. (1983) Dietary chloride as a determinant of sodium-dependent hypertension. Science 22:1139-1141

34. Luft FC; Steinberg H, Ganten U, Meyer D, Gless KH, Lang RE, Fineberg NS, Rascher W, Unger T, Ganten D (1988) Effect of sodium chloride and sodium bicarbonate on blood pressure in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. Clin Sci 74:577-585

35. Luft FC, Zemel MB, Sowers JA, Fineberg NS, Weinberger MH (1990) Sodium bicarbonate and sodium chloride: effects on blood pressure and electrolyte homeostasis in normal and hypertensive man. J Hypertens 8:663-670

36. Tanaka M, Schmidlin O, Olson JL, Yi SL, Morris RC (2001) Chloride-sensitivie renal microangiopathyin the stroke-prone spontaneously hypertensiove rat, Kidney Int 59:1066-1076

43. Madias NE, Adrogue HJ, Horowitz GL, Cohen JJ, Schartz WB (1979) A redefinition of normal acid-base equilibrium in man: carbon dioxide as a key determinant of normal plasma bicarbonate concentration. Kidney Int 24:670-680

44. Kurtz I, Maher T, Hulter HN, Schambelan M, Sebastian A (1983) Effect of diet on plasma acid-base composition in normal humans. Kidney Int 24:670-680

45. Frassetto I, Morris RC, Jr. Sebastian A (1996) Effect of age on blood acid-base composition in adult humans: rolde of age-related renal functional decline. Am J Physiol 271:1114-1122

46. Sebastian A, Harris ST, Ottaway JH, Todd KM, Morris RC, Jr. (1994) Improved mineral balance and skeletal metabolism in postmenopausal women treated with potassium bicarbonate. N Engl J Med 330: 1176-1781

49. Barzel US (1995) The skeleton as an ion exchange system: implications for the role of acid-base imbalance in the genesis of osteoporosis. J Bone Miner Res 10:1431-1436

50. Kraut JA, Mishler DR, Singer FR, Goodman WG (1986) The effects of metabolic acidosis on bone formation and bone resorption in the rat. Kidney Int 30:694-700

51. Lemann J, Jr., Litzow JR, Lennon EJ (1966) The effects of chronic acid loads in normal man: further evidence for participation of bone mineral in the defense against chronic metabolic acidosis. J Clin Invest 45:1608-1614

52. Lemann J, Jr., Lennon EJ, Goodman AD, Litzow JR, Relman AS (1965) The net balance of acid in subjects given large loads of acid or alkali. J Clin Invest 44:507-517

53. Litzow JR, Lemann J, Jr., Lennon EJ (1967) The effect of treatment of acidosis on calcium balance in patiens with chronic azotemic renal disease. J Clin Invest 46:280-286

54. Bushinsky DA, Chabala JM, Gavrilov KL, Levi-Setti R (1999) Effects of in vivo metabolic acidosis on midcortical bone ion composition. Am J Physiol 277:F813-F819

55. Breslau NA, Brinkley L, Hill KD, Pak CYC (1988) Relationship of animal protein-rich diet to kidney stone formation and calcium metabolism. J Clin Endocrinol Metab 66:140-146

56. Gafter U, Kraut JA, Lee DBN, ilis V, Walling MW, Kurokawa K, Haussler MR, Coburn JW (1980) Effect of metabolic acidosis on intestinal absorption of calcium and phosphorus. AM J Physiol 239:G480-484

61. Barzel US, Jowsey J (1969) The effects of chronic acid and alkali administration on bone turnover in adult rats. Clin Sci 36:517-524

62. Burnell JM (1971) Changes in bone sodium and carbonate in metabolic acidosis and alkalosis in the dog. J Clin Invest 50:327-331

63. Upton PK, L’Estrange JL (1977) Effects of chronic hydrocloric and lactic acid administrations on food intake, blood acid-base balance and bone composition of the rat. Quart J Exp Physiol 62:223-235

64. Newell GK, Beauchene RE (1975) Effects of dietary calcium level, acid stress and age on renal, serum and bone responses of rats. J Nutr 105:1039-1047

68. Simpson DP (1983) Citrate excretion: a window on renal metabolism. Am J Physiol 244:F223-F234

77. Williams B, Layward E, Ealls J (1991) Skeletal muscle degradation and nitrogen wasting in rats with chronic metabolis acidosis. Clin Sci 80:457-462

85. Brungger M , Hulter HN, Krapf R (1997) Effect of chronic metabolic acidosis on the growth hormone/IGF-1 endocrine axis: new cause of growth hormonen insesnsitivity in humans. Kidney Int 51:216-221

87. Frassetto L, Morris RC, Jr., Sebastian A (1997) Potassium bicarbonate reduces urinary nitrogen excretion in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 82:254-259

92. Souci SW, Fachman W, Kraut H (1986) Food Composition and Nutrition Tables. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, pp 1-1032

93. Hu J-F, Zhao X-H, Parpia B, Campbell TC (1993) Dietary intakes and urinary excretion of calcium and acids: a cross-sectional study of women in China. Am J Clin Nutr 58:398-406

94. Halperin ML (1982) Metabolism and acid-base physiology. Artif Organs 6:357-362 95. Frassetto LA, Todd KM, Morris RC, Jr., Sebastian A (2000) Worldeide incidence of hip fracture in elderly women: relation to consumption of animal and vegetable foods. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 55:M585-M592 98. Cheema-Dhadli S, Jungas RL, Halperin ML (1987) Regulation of urea synthesis by acid-base balance in vivo: role of NH3 concentration. Am J Physiol 252:F221-F225

99. Simopoulos AP (1999) Evolutionary Aspects of Nutriotion and Health: Diet, Exercise, Genetics and Chronic Disease. Karger, Basel, pp 1-145

Käännetty, referoitu ja mukailtu artikkelista Diet, evolution and aging The pathophysiologic effects of the post-agricultural invertsion of the potassium-to-sodium and base-to-chloride ratios in the human diet. Frassetto et al., Eur J Nutr 40:200-213 (2001)